A település kedvező földrajzi adottságait már a paleolitikumtól kihasználták az emberek. Évezredes ősember-leletek kerültek elő a várost övező Bükk-hegység barlangjaiból, valamint a belváros mellett magasodó Avas-hegy lábánál. A vidék első lakói a kelták lehettek, de a honfoglaló magyarok már kevert törzseket találtak a vidéken. A Diósgyőri vár helyén már jóval a magyar törzsek megérkezése előtt földvár magasodott. A településről először 1173-ban Anonymus tett említést Miskoucy néven. A Bors nemzetséghez tartozó Miskóc nemzetségnek a XI. századtól lett a központja. Az általuk, a tapolcai völgyben alapított Szent Benedek-rendi apátság romjait 2004-ben tárták fel. 1312-ben a király birtokába került, aki a Széchy családnak adományozta. Az ő vezetésük alatt vált a falu vásártartási és bíráskodási jogokkal rendelkező mezővárossá. 1364-től a király Diósgyőri birtokaihoz csatolta. A XIII-XIV. században kiépült a diósgyőri vár, és a XV. század végére kialakult az Avas-hegy lábánál fekvő mai belváros elődje. A török időkben mind a harcoktól, mind a súlyos adóterhektől sokat szenvedett a város. Ekkor alakult ki a környéken a szőlőgazdálkodás és bortermelés hagyománya.

A Rákóczi szabdságharc idején néhány hónapig a fejedelem főhadiszállása volt, ezért a császári csapatok szétdúlták és felégették. A XVIII. század nagy fellendülést hozott a város életében. Kiépültek egyházi, oktatási épületei és közigazgatási hivatalai. A környező nemesség kúriákat emelt, 1823-ban pedig a lakosság adakozásából felépült az ország első magyar kőszínháza. 1859-ben elérte a Budapestet Kassával összekötő vasútvonal. 1868-ban a hámori kohászat utódjaként megépült a diósgyőri vasgyár. A XIX. század vége felé kolerajárvány, majd árvíz pusztított a településen. Ekkor érte el a filoxéra vész a települést környező szőlőket. A szinte teljesen elpusztult ültetvényeket a parasztok nem telepítették újra, hanem inkább a környéken egyre erősödő ipar gyáraiban kerestek megélhetést. 1897-ben az országban másodikként itt indult meg a városi villamosforgalom. A II. világháborút követően a régió egyik ipari központjává vált, hatalmas gyárak, lakótelepek épültek. 1949-ben megalakult a Nehézipari Műszaki Egyetem, a mai Miskolci Egyetem elődje.

Az 1956-os forradalom helyi eseményeiben jelentős szerepe volt az egyetem ifjúságának és az őket támogató egyetemi oktatókból és vasgyári dolgozókból megalakított Munkástanácsnak. Az 1960-70-es évek ipari fejlesztéseinek hatására a város lakosságának száma jelentősen megemelkedett és az ország második legnagyobb városává lépett elő. A Kilián városrészben, a Szentpéteri kapuban és az Avason hatalmas lakótelepek épültek. Az 1980-as évek közepén kezdődött a belváros nagyarányú rekonstrukciója, mely a mai napig tart. A szocialista rendszer eszmei és gazdasági csődjét az 1989-ben lezajlott politikai rendszerváltás sem tudta a régióban megoldani. Hatalmas gyárak, üzemek zártak be szinte egyik napról a másikra. Ebben az időben olyan nagyszámúak voltak az elbocsátások, elvándorlások, hogy a város lélekszáma annyira lecsökkent, hogy újra visszaszorult Debrecen mögé a harmadik helyre és a nyírségi megyeszékhely, Nyíregyháza is komoly riválisa lett.