A környék már az ősember idején lakott hely volt. Ezt bizonyítják az őskori, avar és honfoglalás kori régészeti leletek is. A település nevét a szikes szó és a völgy jelentésű aszó összevonásából eredeztetik. Első írásos említése IV. Béla 1280-ban kelt okleveleiből származik. A történelem során a települést körülvevő mezők sok neves csatának szolgáltak színhelyül. 1588-ban Rákóczi Zsigmond védte meg a várost a támadó török túlerővel szemben. A csatában állítólag több mint 2000 török és alig 100 magyar és német harcos esett el. A helyiek körében a mai napig legendák keringenek a környék esetleges tömegsírjairól. 1679-ben Thököly Imre erdélyi fejedelem kuruc serege győzte itt le a labancokat. 1706-ban a Rákóczihoz hű települést a császári csapatok porig égették. Ekkor veszett el a város pallosa, mellyel a kivégzéseket tartották. 1848. december 28-án a Mészáros Lázár csapatai itt állították meg a császári csapatok elrőrenyomulását. 1852-ben egy lakástűz következtében a város teljesen leégett. A lakosok ugyan újjáépítették, de terheik csökkentése végett kérelmezték városuk nagyközséggé történő visszaminősítését, mely 1866-ban be is következett. A település a történelem során többször volt megye-, illetve járási székhely is. Szikszó 1989-ben kapott újra városi rangot.